生物制药领域最具价值新药研发项目TOP10
提供者： 来源：丝素-丝素蛋白-CDMO-敷料-蚕丝蛋白-苏州苏豪生物材料科技有限公司 时间：2019-12-25
全球知名生命科学行业市场咨询公司Evaluate旗下EP Vantage近日发布报告，对生物制药领域最有价值的TOP10新药研发项目进行了分析，以下是每个药物的简答介绍。
1、Tirzepatide
该药是由礼来开发的一款大分子多肽类药物，具有胃抑制多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂的功效。GIP和GLP-1皆为肠道分泌的能够促进胰岛素分泌的激素。今年ADA大会上公布的数据表明，在2型糖尿病患者中，该药在有效降低血糖的同时，显著降低了体重，并具有改善的胃肠道副作用。此外，该药还改善了NASH标志物。
来自关键性SURPASS项目的数据预计将在2020年底之前公布。礼来还计划在明年将另一款GIP/GLP/胰高血糖素三重激动剂推进至II期临床。竞争对手诺和诺德也在开发这一机制的新药，来自NN1706的I期数据预计很快发布。从现有数据来看，多重受体激动剂在降糖、减重方面效果较单纯的GLP-1激动剂更为优秀。有分析师指出，多靶点受体激动剂将是2020年糖尿病领域需要关注的一个焦点。
2、BMS-986165
该药是由百时美施贵宝开发的一种新型、口服、选择性TYK2抑制剂，其独特的作用机制不同于其他激酶抑制剂，目前该药处于III期临床，用于治疗银屑病和多种自身免疫性疾病。TYK2是一种细胞内信号激酶，介导细胞因子驱动的免疫和促炎信号通路，这些通路在免疫介导性疾病的慢性炎症循环中发挥着至关重要的作用。
说起该药就不得不提新基的另一款药物Otezla。今年6月底，为通过美国的反垄断审查，BMS决定将Otezla出售，今年10月安进以132亿美元接手。在银屑病方面，Otezla被认为是一种更安全但不太有效的选择，BMS认为BMS-986165具有更好的商业前景。目前，辉瑞和强生也在开发TYK2抑制剂，这也是自身免疫性疾病领域在2020年需要重点关注的一个新机制。
3、TransCon hGH
该药是由Ascendis公司开发的一种长效人生长激素（hGH），用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD），这是一种由垂体分泌的生长激素不足引起的疾病，患儿不仅身材矮小，而且还存在代谢异常、心理社会挑战、认知缺陷和生活质量差等问题。几十年来，GHD的护理标准一直是每天皮下注射一次hGH，以改善生长和代谢影响。对于护理者和患者来说，每天注射的治疗负担很高，这导致依从性差，降低了整体治疗效果。
该药采用TransCon技术开发，能够以可预测的速度在一周内持续释放未经修饰的生长激素，这种生长激素与日常治疗中使用的每日一次hGH一样。在III期临床中，该药每周一次皮下给药疗效优于每日一次hGH（11.2cm/年 vs 10.3cm/年，p=0.0088）。2018年，Ascendis与维梧资本合资创立维昇药业，在大中华区开发TransCon技术产品。今年10月，TransCon hGH获NMPA批准，在中国启动III期临床研究。
4、Bempegaldesleukin（NKTR-214，bempeg）
该药是由Nektar Therapeutics公司开发的免疫刺激剂，这是一款CD122偏向性IL-2通路激动剂，通过靶向存在于自然杀死细胞（NK cell）、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体，刺激体内的这些抗癌免疫细胞的增殖。在前临床研究中，NKTR-214展现了多类型肿瘤治疗潜力。
目前，Nektar已与辉瑞/默克、百时美施贵宝、默沙东、礼来等药企展开了合作，评估bempeg联合免疫检查点抑制剂，治疗多种实体瘤。其中，bempeg联合Opdivo治疗黑色素瘤、肾细胞癌已进入III期临床，治疗尿路上皮癌进入II期临床。今年11月SITC年会上公布的数据显示，bempeg+Opdivo一线治疗转移性黑色素瘤的总缓解率达到了53%。
5、SAGE-217
该药由Sage Therapeutics开发，这是一种新一代的正向别构调节剂，对调节中枢神经系统具有重要意义的GABA受体具有更好的选择性，目前治疗产后抑郁症（PDD）、重度抑郁症、难治性抑郁症、重度抑郁症合并失眠症均已进入III期临床。
今年12月初，SAGE-217治疗重度抑郁症的III期临床研究MOUNTAIN失败，导致公司市值蒸发数十亿美元。不过，行业分析师对该药治疗其他适应症仍然抱有信心，特别是PDD。今年3月，Sage公司药物Zulresso获得美国FDA批准，成为全球首个也是唯一一个被批准专门治疗PDD的药物。不过，Zulresso通过静脉输注给药，SAGE-217通过口服给药，如果上市，将进一步巩固Sage在PDD领域的统治地位。
6、Tezepelumab
该药由安进开发，是一款首创抗TSLP单抗，目前处于III期临床，治疗哮喘。TSLP是一种针对促炎性刺激产生的上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。TSLP驱动下游T2细胞因子的释放，也能激活参与非T2驱动炎症的多种类型细胞。由于参与炎症级联反应的早期上游活动，TSLP已被确定为治疗广泛哮喘的一个重要靶点。阻断TSLP可阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，从而预防哮喘恶化、改善哮喘控制。
目前，已上市的哮喘生物制剂仅适用于某些类型的哮喘（即亚组患者），如嗜酸性粒细胞哮喘。tezepelumab能特异性地结合人TSLP并阻断其与受体复合物的相互作用，由于作用于炎症级联反应的早期上游，该药有潜力用于广泛的重度不受控哮喘患者，不论患者表型或T2生物标志物状态。此前，该药已被FDA授予突破性药物资格。如果上市，该药的治疗人群将远大于现有的哮喘生物制剂。
7、Mirikizumab
该药由礼来开发，这是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向结合IL-23的p19亚基，开发用于治疗多种免疫性疾病；其中，治疗银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病均已进入III期临床。
目前，市面上已有多款IL-23抑制剂，包括强生Stelara和Tremfya、太阳制药Ilumya、艾伯维Skyrizi。这4款药物中，仅Stelara获批克罗恩病。有分析师认为，在银屑病方面，mirikizumab有潜力成为登录市场的第5款IL-23抑制剂。但在免疫性肠道疾病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）方面，该药有更大的机会实现超越，这也将是礼来开发的一个重要疾病领域。
8、mRNA-2752
该药由生物技术“独角兽”Moderna公司开发，这是一款创新性的mRNA疗法，能够将缺乏免疫反应性的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。mRNA-2752通过局部（瘤内）注射给药，可编码三种免疫调节剂，包括两种分泌型细胞因子IL-23和IL36γ以及一种T细胞受体膜结合的共刺激分子OX40L。该药可在肿瘤周围产生高浓度的免疫调节剂，改变“冷”肿瘤的微环境，诱导产生广泛的免疫应答，促进注射部位和远端肿瘤的消除。
尽管目前尚处于I期临床，但一些大胆的分析师已经开始为该药描绘广阔的美好前景。特别值得一提的是，该药是此次TOP10资产中唯一一个处于I期临床开发的药物。在2020年，Moderna公司将发布临床数据，这将帮助为该药的前景提供更为清晰的画面。
9、Efgartigimod
该药是行业领先的抗FcRn项目，由比利时制药公司Argenx开发，这是一种首创的抗FcRn抗体片段，采用ABDEG技术开发，靶向结合IgG回收受体FcRn，防止IgG的回收，从而使IgG更快耗竭、促进IgG清除。目前，该药被开发用于治疗高水平致病性IgG介导的多种严重自身免疫性疾病，如重症肌无力（MG）、免疫性血小板减少症（ITP）、寻常天疱疮（PV）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。其中，治疗重症肌无力（MG）已进入III期临床。在II期临床中，efgartigimod治疗MG、ITP、PV均取得了非常好的疗效数据。
值得一提的是，在《2018年最有价值尚未合作的15个新药研发资产》中，efgartigimod以64亿美元的净现值位居榜首。今年11月，Argenx公司发售460万普通股，募集了5.5亿美元。这似乎意味着，在开发efgartigimod的道路上，该公司执意将独自前行。
10、RG7828
RG7828（mosunetuzumab）是一种人源化全长T细胞依赖性双特异性抗体，靶向B细胞上的CD20和T细胞上的CD3，这种双重靶向可激活和重新定向患者体内的T细胞，通过向B细胞内释放毒性蛋白来消除目标B细胞。目前，该药处于II期临床开发，用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。
在今年12月份举行的ASH年会上，mosunetuzumab成为了行业关注的焦点——在预后极差的复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者、包括接受CAR-T疗法后复发的患者中，mosunetuzumab表现出了强劲、持久缓解。这是一项真正意义上的重大进展，切实地威胁到了正在开发的更为复杂的细胞疗法。会上数据显示：在惰性NHL患者、侵袭性NHL患者中，总缓解率（ORR）分别为62.7%、37.1%，完全缓解率（CR）分别为43.3%、19.4%；在接受CAR-T细胞疗法复发的患者中，ORR为38.9%、CR为22.2%。
1、Tirzepatide
该药是由礼来开发的一款大分子多肽类药物，具有胃抑制多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂的功效。GIP和GLP-1皆为肠道分泌的能够促进胰岛素分泌的激素。今年ADA大会上公布的数据表明，在2型糖尿病患者中，该药在有效降低血糖的同时，显著降低了体重，并具有改善的胃肠道副作用。此外，该药还改善了NASH标志物。
来自关键性SURPASS项目的数据预计将在2020年底之前公布。礼来还计划在明年将另一款GIP/GLP/胰高血糖素三重激动剂推进至II期临床。竞争对手诺和诺德也在开发这一机制的新药，来自NN1706的I期数据预计很快发布。从现有数据来看，多重受体激动剂在降糖、减重方面效果较单纯的GLP-1激动剂更为优秀。有分析师指出，多靶点受体激动剂将是2020年糖尿病领域需要关注的一个焦点。
2、BMS-986165
该药是由百时美施贵宝开发的一种新型、口服、选择性TYK2抑制剂，其独特的作用机制不同于其他激酶抑制剂，目前该药处于III期临床，用于治疗银屑病和多种自身免疫性疾病。TYK2是一种细胞内信号激酶，介导细胞因子驱动的免疫和促炎信号通路，这些通路在免疫介导性疾病的慢性炎症循环中发挥着至关重要的作用。
说起该药就不得不提新基的另一款药物Otezla。今年6月底，为通过美国的反垄断审查，BMS决定将Otezla出售，今年10月安进以132亿美元接手。在银屑病方面，Otezla被认为是一种更安全但不太有效的选择，BMS认为BMS-986165具有更好的商业前景。目前，辉瑞和强生也在开发TYK2抑制剂，这也是自身免疫性疾病领域在2020年需要重点关注的一个新机制。
3、TransCon hGH
该药是由Ascendis公司开发的一种长效人生长激素（hGH），用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD），这是一种由垂体分泌的生长激素不足引起的疾病，患儿不仅身材矮小，而且还存在代谢异常、心理社会挑战、认知缺陷和生活质量差等问题。几十年来，GHD的护理标准一直是每天皮下注射一次hGH，以改善生长和代谢影响。对于护理者和患者来说，每天注射的治疗负担很高，这导致依从性差，降低了整体治疗效果。
该药采用TransCon技术开发，能够以可预测的速度在一周内持续释放未经修饰的生长激素，这种生长激素与日常治疗中使用的每日一次hGH一样。在III期临床中，该药每周一次皮下给药疗效优于每日一次hGH（11.2cm/年 vs 10.3cm/年，p=0.0088）。2018年，Ascendis与维梧资本合资创立维昇药业，在大中华区开发TransCon技术产品。今年10月，TransCon hGH获NMPA批准，在中国启动III期临床研究。
4、Bempegaldesleukin（NKTR-214，bempeg）
该药是由Nektar Therapeutics公司开发的免疫刺激剂，这是一款CD122偏向性IL-2通路激动剂，通过靶向存在于自然杀死细胞（NK cell）、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体，刺激体内的这些抗癌免疫细胞的增殖。在前临床研究中，NKTR-214展现了多类型肿瘤治疗潜力。
目前，Nektar已与辉瑞/默克、百时美施贵宝、默沙东、礼来等药企展开了合作，评估bempeg联合免疫检查点抑制剂，治疗多种实体瘤。其中，bempeg联合Opdivo治疗黑色素瘤、肾细胞癌已进入III期临床，治疗尿路上皮癌进入II期临床。今年11月SITC年会上公布的数据显示，bempeg+Opdivo一线治疗转移性黑色素瘤的总缓解率达到了53%。
5、SAGE-217
该药由Sage Therapeutics开发，这是一种新一代的正向别构调节剂，对调节中枢神经系统具有重要意义的GABA受体具有更好的选择性，目前治疗产后抑郁症（PDD）、重度抑郁症、难治性抑郁症、重度抑郁症合并失眠症均已进入III期临床。
今年12月初，SAGE-217治疗重度抑郁症的III期临床研究MOUNTAIN失败，导致公司市值蒸发数十亿美元。不过，行业分析师对该药治疗其他适应症仍然抱有信心，特别是PDD。今年3月，Sage公司药物Zulresso获得美国FDA批准，成为全球首个也是唯一一个被批准专门治疗PDD的药物。不过，Zulresso通过静脉输注给药，SAGE-217通过口服给药，如果上市，将进一步巩固Sage在PDD领域的统治地位。
6、Tezepelumab
该药由安进开发，是一款首创抗TSLP单抗，目前处于III期临床，治疗哮喘。TSLP是一种针对促炎性刺激产生的上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。TSLP驱动下游T2细胞因子的释放，也能激活参与非T2驱动炎症的多种类型细胞。由于参与炎症级联反应的早期上游活动，TSLP已被确定为治疗广泛哮喘的一个重要靶点。阻断TSLP可阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，从而预防哮喘恶化、改善哮喘控制。
目前，已上市的哮喘生物制剂仅适用于某些类型的哮喘（即亚组患者），如嗜酸性粒细胞哮喘。tezepelumab能特异性地结合人TSLP并阻断其与受体复合物的相互作用，由于作用于炎症级联反应的早期上游，该药有潜力用于广泛的重度不受控哮喘患者，不论患者表型或T2生物标志物状态。此前，该药已被FDA授予突破性药物资格。如果上市，该药的治疗人群将远大于现有的哮喘生物制剂。
7、Mirikizumab
该药由礼来开发，这是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向结合IL-23的p19亚基，开发用于治疗多种免疫性疾病；其中，治疗银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病均已进入III期临床。
目前，市面上已有多款IL-23抑制剂，包括强生Stelara和Tremfya、太阳制药Ilumya、艾伯维Skyrizi。这4款药物中，仅Stelara获批克罗恩病。有分析师认为，在银屑病方面，mirikizumab有潜力成为登录市场的第5款IL-23抑制剂。但在免疫性肠道疾病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）方面，该药有更大的机会实现超越，这也将是礼来开发的一个重要疾病领域。
8、mRNA-2752
该药由生物技术“独角兽”Moderna公司开发，这是一款创新性的mRNA疗法，能够将缺乏免疫反应性的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。mRNA-2752通过局部（瘤内）注射给药，可编码三种免疫调节剂，包括两种分泌型细胞因子IL-23和IL36γ以及一种T细胞受体膜结合的共刺激分子OX40L。该药可在肿瘤周围产生高浓度的免疫调节剂，改变“冷”肿瘤的微环境，诱导产生广泛的免疫应答，促进注射部位和远端肿瘤的消除。
尽管目前尚处于I期临床，但一些大胆的分析师已经开始为该药描绘广阔的美好前景。特别值得一提的是，该药是此次TOP10资产中唯一一个处于I期临床开发的药物。在2020年，Moderna公司将发布临床数据，这将帮助为该药的前景提供更为清晰的画面。
9、Efgartigimod
该药是行业领先的抗FcRn项目，由比利时制药公司Argenx开发，这是一种首创的抗FcRn抗体片段，采用ABDEG技术开发，靶向结合IgG回收受体FcRn，防止IgG的回收，从而使IgG更快耗竭、促进IgG清除。目前，该药被开发用于治疗高水平致病性IgG介导的多种严重自身免疫性疾病，如重症肌无力（MG）、免疫性血小板减少症（ITP）、寻常天疱疮（PV）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。其中，治疗重症肌无力（MG）已进入III期临床。在II期临床中，efgartigimod治疗MG、ITP、PV均取得了非常好的疗效数据。
值得一提的是，在《2018年最有价值尚未合作的15个新药研发资产》中，efgartigimod以64亿美元的净现值位居榜首。今年11月，Argenx公司发售460万普通股，募集了5.5亿美元。这似乎意味着，在开发efgartigimod的道路上，该公司执意将独自前行。
10、RG7828
RG7828（mosunetuzumab）是一种人源化全长T细胞依赖性双特异性抗体，靶向B细胞上的CD20和T细胞上的CD3，这种双重靶向可激活和重新定向患者体内的T细胞，通过向B细胞内释放毒性蛋白来消除目标B细胞。目前，该药处于II期临床开发，用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。
在今年12月份举行的ASH年会上，mosunetuzumab成为了行业关注的焦点——在预后极差的复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者、包括接受CAR-T疗法后复发的患者中，mosunetuzumab表现出了强劲、持久缓解。这是一项真正意义上的重大进展，切实地威胁到了正在开发的更为复杂的细胞疗法。会上数据显示：在惰性NHL患者、侵袭性NHL患者中，总缓解率（ORR）分别为62.7%、37.1%，完全缓解率（CR）分别为43.3%、19.4%；在接受CAR-T细胞疗法复发的患者中，ORR为38.9%、CR为22.2%。
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