《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》解读

近日，国家药监局发布了《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）》及《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》（通告2021年第75号）（以下简称《指导原则》）。现将《指导原则》制定的背景、重点问题说明如下：

　　一、制定背景

　　医疗器械动物试验是根据试验目的，选用符合试验要求的动物，在预先设计研究方案规定下，进行产品可行性和/或安全性和/或有效性研究，观察、记录动物的反应过程及结果，以确认医疗器械对生命活动的作用与影响。在设计开发的风险管理活动中，实施降低风险的控制措施后，需对风险控制措施有效性进行验证/确认，动物试验是确认风险控制措施有效性的手段之一，是评价医疗器械安全性和有效性的重要证据模块。

　　为贯彻落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）的总体要求，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心成立了动物试验研究专项工作组，经广泛征求意见、专家和企业研讨，编写完成了医疗器械动物试验研究注册审查系列指导原则，旨在减少不必要的动物试验数量，并指导申请人在最小负担下更高质量地开展医疗器械动物试验研究。

　　二、重点问题说明

　　（一）《指导原则》适用范围

　　《指导原则》不适用于在非活体动物、离体组织或器官上进行的研究，不适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂。

　　（二）动物试验研究总体原则

　　医疗器械动物试验研究需符合3R+DQ原则。3R原则（Replacement, Reduction and Refinement）是对动物的福利保护，科学方案设计（Design）是3R原则实现的软件和科学基础，有效运行质量管理体系（Quality）下实施是硬件和工程基础。3R+DQ原则是避免过度开展动物试验，获取科学、合理、客观、可信动物试验数据和证据的原则保障。

　　（三）关于是否必须开展动物试验研究

　　医疗器械种类繁多，并不是所有产品均需开展动物试验研究，申请人宜在设计开发阶段合理利用决策原则，优先选择非活体研究、计算机模拟等方法替代动物试验，充分利用已有的同类产品动物试验数据或通过与市售同类产品进行性能对比等证据减少动物试验数量。

　　（四）关于动物试验研究的目的

　　动物试验研究目的一般分为可行性研究、安全性研究和有效性研究，在一项动物试验中可同时对产品的可行性、有效性、安全性进行评价。在无明确试验目的时，应避免开展动物试验研究。

　　（五）关于动物试验与生物学特性研究的关系

　　《指导原则》不替代GB/T 16886系列标准等医疗器械生物学评价相关的技术文件。有些生物学风险可在动物试验研究中进行评估，但评估内容需符合GB/T 16886系列标准等生物学评价相关技术文件要求。

　　（六）关于《指导原则》中的附页

　　《指导原则》附页中列出了“可能需要开展动物试验的产品举例”，不是必须开展动物试验研究的产品列表，申请人宜遵循“决策开展动物试验的流程图”，对是否开展动物试验研究科学决策。

　　（七）关于动物试验方案设计

　　申请人宜以目的为导向科学设计方案，进而遵循方案严控质量实施试验，如实记录试验结果并由专业人士对结果进行系统评价。

　　1.受试器械

　　受试器械应是在有效运行质量管理体系下生产的样品，一般为设计定型的终产品，由于动物解剖结构等因素影响可采用替代样品。

　　动物试验研究过程中可对产品进行设计更改，需分析变化情况对动物试验过程、试验结果及结论的影响，必要时重新开展动物试验研究。

　　2.实验用动物

　　实验用动物对医疗器械可行性、安全性和有效性评价至关重要，建议优先选择实验动物。实验用动物选择时重点考虑以下因素（包括但不限于）：

　　（1）满足试验目的需求；

　　（2）结构（如解剖结构、尺寸）、功能、代谢及疾病特点、生物应答等方面与人体相似；

　　（3）对于评价指标敏感；

　　（4）动物基本要素如性别、规格等不对动物试验结果和结论造成影响。

　　3.动物数量

　　动物数量宜充分保证试验结果具有可靠性，且符合3R原则，可不采用统计学方法来估算数量。若在相同试验条件下，动物个体之间呈现出的评价结果具有较大的变异性，需分析变异性原因，如操作方法、产品质量等，适当时宜增加动物数量来获得更加科学和客观的结论。

　　4.观察时间

　　申请人宜结合产品试验目的、工作原理、预期与人体接触方式和时间、达到生物应答稳态所需时间等因素设置足够的、不同的观察时间点，一般可包括术前、术中、术后即刻、术后短期、术后中/长期等。

　　5.评价指标

　　研究方案中需明确评价指标的具体评价方法、具体评价指标的观察时间点和频次。评价指标宜有科学、客观的评价标准。

　　（八）关于动物试验实施和质量保证

　　动物试验需在有效运行的质量管理体系下实施，必要时监管部门对体系进行检查。

　　应确保动物试验实施全过程中的动物福利保护，研究方案实施前需经动物伦理委员会批准。

　　应严格按照研究方案和相应的操作规范文件，记录试验产生的所有数据，并保证数据记录及时、直接、准确、清晰和不易消除。申请人作为第一责任人，应保证试验数据完整、真实、可靠、可追溯，结果可信。

　　应按照已建立的质量管理体系要求，配备足够的质量保证人员负责质量保证工作，并确保质量保证工作的独立性。质量保证人员需对动物试验项目进行审核并出具质量保证声明，确认是否准确完整地描述了研究的方法、程序、结果，真实全面地反映研究的原始数据，应当确认试验符合《指导原则》的要求。